Další zánětlivé stavy

Několikaletá práce společnosti Glenmark na inhibitorech PDE-4, konkrétněji na GRC 3886, pomohla vytvořit knihovnu sloučenin.

Tato knihovna sloučenin má obrovský potenciál, neboť izoenzymy PDE-4 jsou exprimovány velmi časně v kaskádě zánětlivého procesu v různých orgánových systémech lidského těla.

Další zánětlivé stavy a jejich cíle, na kterých pracuje společnost Glenmark, jsou:

1. VR-1 antagonista [GRC 6211] - osteoartróza, bolesti zubů, neuropatická bolest a močová inkontinence

GRC 6211 je antagonista vaniloidních receptorů [VR-1], který působí na bolest a třetí molekulou společnosti Glenmark, která vstupuje do studií fáze I. Fáze I bude provedena za použití jednorázových a opakovaných perorálních dávek s cílem zhodnotit bezpečnost a biologickou dostupnost GRC 6211 u zdravých lidí. Tato studie bude provedena společností Kendle, přední celosvětovou smluvní výzkumnou organizací (CRO – Contract Research Organization) v Evropě.

Glenmark uskutečnila paralelně studii Proof of Concept [fáze IIA] u pacientů s bolestí zubů.

Preklinické studie ukázaly, že GRC 6211 je vysoce účinný s funkční hodnotou IC50 3,8 nM a má dobrou biologickou dostupnost mezi testovanými druhy. Molekula také ukázala větší selektivitu, než 2600 pro další TRP kanály.

Další molekuly ve stejné kategorii: hlavní molekula společnosti Merck, která je licencována Neurogenem a pokročila do fáze II, dále molekula GSK, která je v současnosti ve fázi II, a licencovaná molekula Pfizeru od Renovis, u které probíhají preklinické zkoušky. Cílem společnosti je uvést lék do distribuce v roce 2011, aby byl v této třídě jedním z prvních léků.

Společnost Glenmark v současnosti vyjednává potenciální licence. Načasování licence bude záviset na podmínkách dohody a schopnosti získat současná propagační práva na některých regulovaných trzích.

Společnost přistoupila v říjnu 2007 prostřednictvím své švýcarské pobočky Glenmark Pharmaceuticals S.A. [GPSA], které je výhradním vlastníkem, ke spolupráci se společností Eli Lilly and Company (NYSE: LLY) pro svou molekulu GRC 6211, a to za účelem vývoje a marketingu v Severní Americe, Evropě a Japonsku pro různé indikace bolesti, včetně osteoartrózy. Celkový rozsah obchodu je 350 milionů USD. Obdržená zálohová platba činí 45 milionů USD. Podle podmínek dohody získá společnost Lilly práva na portfolio molekul antagonistů vaniloidních receptorů TRPV1, včetně klinické sloučeniny GRC 6211. Glenmark má společná propagační práva ve Spojených státech a také obdrží honoráře při zavedení léku na trh

2. Antagonista CB2 [GRC 10693] - neuropatická bolest, osteoartróza, revmatoidní artritida a další bolesti při zánětech

GRC 10693 je agonista kanabinoidních receptorů 2 [CB-2], který má potenciál v léčbě bolesti u revmatoidní artritidy. Jeho preklinický profil ukazuje na vysoce účinnou molekulu s funkční hodnotou IC50 0,6 nM k lidskému CB-2, větší než 50 % biologickou dostupnost mezi testovanými druhy a selektivitu k CB-1 větší než 1400.

Dalším velmi zajímavým cílem je jeho výborný účinek v kontrole bolesti, který je nesedativní, periferně působící a bez rizika závislosti, které je spojeno s opioidy. V současné době má Pharmos intravenózní sloučeninu ve studii fáze II a GSK má sloučeninu pro orální užití ve fázi I., u které je pravděpodobné, že bude první ve třídě s orálními CB-2 agonisty.

Glenmark v současné době vyjednává možnou licenci s několika velkými biofarmaceutickými společnostmi.

3. PDE-4 inhibitor [GRC 4039] – revmatoidní artritida, zánět

GRC 4039, selektivní PDE4 inhibitor, je určen pro léčbu revmatoidní artritidy [RA] a zánětlivých chorob. Poté, co COX-2 inhibitory nebyly úspěšné, zůstala na poli léčby revmatoidní artritidy mezera, která představuje obrovskou příležitost.

Při preklinickém zkoušení se ukázalo, že má sloučenina IC50 2,7 nM; více jak 3700 krát vyšší selektivitu k PDE4, biologickou dostupnost více jak 90 % mezi zvířecími druhy a 10-ti hodinový biologický poločas, což ji předurčuje k potenciálnímu užití v dávkovacím režimu jednou denně. Navíc se v preklinických modelech nevyskytlo zvracení, výsledky časných toxikologických studií byly dobré a dobrá byla i bezpečnostní hranice. Také se ukázal dobrý účinek na in-vivo modelu RA a TNF inhibičním modelu.

V únoru 2008 vstoupil GTC 4039 do fáze I klinických zkoušek, a to se schválením britské regulační agentury MRHA (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency). Naše společnost má v plánu vyvinout GRC 4039, což je PDE4 inhibitor, který by se používal v léčbě revmatoidní artritidy jako primární indikace.